La commission « Hadronthérapie » instituée par le Bureau en date du 23 février 2008 est composée des Professeurs P. Van Houtte (ULB), P. Coucke (ULg), L. Renard (UCL), S. Vynckier (UCL), et J. C. Horiot (EORTC, Dijon) pour l’ARMB, et des Professeurs M. Mareel (UGent), G. De Backer (UGent), A. De Schryver (UGent), I. Kips (UGent), P. Parizel (U.A.), W. Van den Bogaert (KUL) et W. De Nève (UGent), pour la KAGB. Elle est présidée conjointement par les Professeurs Paul Van Houtte et Marc Mareel. Elle s’est réunie  au Palais des Académies le 3 juillet 2008.

Cette Commission a pour mission de préparer la réponse à la question posée par Madame la Ministre de la Santé publique et de la Sécurité sociale sur l’opportunité de créer un Centre belge d’hadronthérapie.

Les caractéristiques des différents faisceaux thérapeutiques

Les rayonnements utilisés en radiothérapie ont des propriétés biologiques et balistiques. Les photons sont aujourd’hui les rayonnements utilisés dans les différents centres belges de radiothérapie. Ces rayonnements de photons ont déjà montré leur efficacité en permettant la guérison de nombreux cancers mais une recherche de nouveaux rayonnements est nécessaire pour le traitement de tumeurs radiorésistantes ou de tumeurs localisées près d’un organe critique nécessitant leur préservation. Les rayonnements de neutrons sont la référence pour obtenir une efficacité biologique relative (EBR) élevée. Ils permettent de vaincre l’hypoxie ou la quiescence cellulaire. Des tumeurs radiorésistantes tels les cancers adénoïdes cystiques sont sensibles aux neutrons. Les rayonnements de neutrons ont des propriétés balistiques similaires aux rayonnements de photons mais leur utilisation est nettement plus difficile. Dès lors, il est plus problématique de protéger un organe qu’avec des rayonnements de photons. De plus, les rayonnements de neutrons activent l’équipement et la salle de traitement entraînant une irradiation du personnel. Pour toutes ces raisons, les rayonnements de neutrons sont aujourd’hui abandonnés.

A côté de ces rayonnements (photons et neutrons), il existe aussi des rayonnements à base d’hadrons (particules élémentaires présentant une très grande interaction avec la matière): protons, ions carbone…Les rayonnements de protons permettent d’obtenir une protection des organes comparable à celle des meilleures techniques utilisant des rayonnements de photons telle l’irradiation en modulation d’intensité (figure 1). Ils ont pratiquement la même efficacité biologique que les photons. Les ions d’hélium présentent une meilleure efficacité biologique que les photons et les protons et offrent aussi la possibilité d’améliorer la protection des organes.  Les ions carbone combinent les avantages des deux mondes (les neutrons et protons). Dans la zone du pic de Bragg (zone où les rayonnements délivrent toute leur énergie), l’EBR est pratiquement équivalente à celui des neutrons tout en permettant une protection d’organe équivalente à celle obtenue par des protons. Protons et ions carbone sont accélérés à l’aide de la même machine. A noter que pour obtenir des rayonnements comme les protons et les ions carbone, il faut disposer d’un équipement particulièrement onéreux suite à l’énergie nécessaire à leur accélération et des aimants puissants pour assurer leur guidage.

Figure 1

 

 
Connaissances actuelles sur l’efficacité des hadrons

A l’heure actuelle, les traitements ont essentiellement été effectués à l’aide de faisceaux de protons et dans une moindre mesure par des faisceaux d’ions carbone avec des installations souvent non optimales (faisceaux fixes obligeant de déplacer le patient pour utiliser plusieurs faisceaux et portes d’entrée) et pas toujours dédiées à la thérapie. Les données actuellement disponibles suggèrent un bénéfice pour les tumeurs de la base du crâne (chondrome, chondrosarcome, les mélanomes oculaires, les tumeurs adenoïdes cystiques de la  tête et quelques tumeurs pédiatriques) (Dag Olsen et collaborateurs : Proton therapy - A systematic review of clinical effectiveness Radiotherapy Oncology 83, 123-32, 200 ;,  M. Lodge et collaborateurs : A systematic review of the clinical and cost-effectiveness of hadron therapy in cancer Radiotherapy and Oncology 83, 110-122, 2007). Néanmoins, la plupart des données proviennent de  séries très hétérogènes.

Le rapport du  KCE 67B

(http://kce.fgov.be/index_fr.aspx?SGREF=3229&CREF=10108)

concernant la problématique des hadrons a souligné l’absence d’études randomisées. Cependant, il existe peu d’études de phase I montrant une moindre toxicité par une meilleure protection des organes ou une réduction de la mortalité suite à une meilleure efficacité thérapeutique. Le possible bénéfice des hadrons par rapport aux photons  a pu être mis en évidence pour une série de tumeurs incurables par des traitements conventionnels de radiothérapie : les carcinomes adénoïdes cystiques, les mélanomes localisés aux muqueuses et les sarcomes des tissus mous. Si les essais de phase III restent la base de la médecine factuelle, de nombreux progrès technologiques ont été introduits sans le recours à de tels essais. En effet, les bénéfices étaient tellement évidents que la conduite d’un essai de phase III pouvait conduire à des problèmes éthiques. Dans le domaine particulier de la radiothérapie, aucun essai de phase III n’a été nécessaire pour démontrer les avantages des rayonnements de mégavoltage par rapport aux orthovoltage, de la dosimétrie tridimensionnelle par rapport à la 2D, de l’utilisation des scanners pour la dosimétrie…Dans certaines circonstances, un essai randomisé peut aussi nuire à la sécurité du patient : aucun essai randomisé n’a testé l’utilité de l’immobilisation du patient lors d’une radiothérapie de haute précision.  De plus, pour conduire un essai randomisé de phase III, il est nécessaire d’avoir suffisamment de facilités de par le monde pour recruter le nombre de patients requis, particulièrement pour les pathologies actuellement traitées par des hadrons.

A ce stade de nos connaissances,  les traitements par hadrons doivent être considérés comme expérimentaux. Ce point de vue est partagé par le KCE et la « Foundation Belgian Hadron Therapy Centre » (BHTC).

A la question de savoir si de nouvelles technologies utilisant des photons pourraient supplanter le bénéfice possible des hadrons, la réponse est probablement positive pour certaines indications (par exemple, les cancers pulmonaires de stade I traités par des irradiations en condition stéréotaxique ) mais non pour d’autres indications ou situations cliniques particulières comme des lésions malignes d’histologie radiorésistante et de topographie difficile proche d’organes ou structures vitales mais aussi les récidives en territoire  irradié. Se donner la possibilité d’utiliser des hadrons au bénéfice des patients est donc justifié.

Actuellement, des centres de protonthérapie ou d’ions carbone sont ou seront installés en en Europe ( Heidelberg, PSI en Suisse, Orsay, Rhônes Alpes…), au Japon et aux Etats-Unis. Dans ces pays, les traitements par hadrons sont remboursés par la sécurité sociale ou les assurances. Ceci créera certainement une demande de la part des médecins mais surtout des patients : la capacité programmée de ces centres ne permettra pas d’accueillir les patients traités par les centres belges de radiothérapie.

Les missions d’un centre d’hadronthérapie

Parmi les scientifiques belges, un consensus existe concernant les missions d’un centre d’hadronthérapie: une vocation de recherche et une mission d’enseignement.  Conceptuellement, ce centre devrait  promouvoir et faciliter la recherche dans les domaines de la radiobiologie, de la radiophysique, de l’ingénierie et de la recherche translationnelle et clinique. Les missions d’éducation devraient se concentrer autour des domaines de recherche. Ce centre ne se limiterait certainement pas aux traitements mais il offrirait aussi une opportunité de recherche de développement pour d’autres Facultés, Facultés des Sciences et des Sciences appliquées, voire le monde de l’industrie.

Contrairement à l’expérience acquise portant sur des tumeurs peu fréquentes, la recherche clinique devrait permettre de répondre à d’importantes questions à l’aide d’essais randomisés dont on peut évoquer quelques exemples.

Pour des tumeurs pour lesquelles les traitements conventionnels offrent un contrôle local satisfaisant, des essais cliniques devraient comparer des irradiations par des photons en utilisant la modulation d’intensité à des irradiations par protons ou ions carbone en répondant ainsi à la question: une meilleure protection d’organe se traduit-elle par une moindre  toxicité, une diminution de cancers radio-induits et une amélioration de la qualité de vie.

Pour des tumeurs pour lesquelles les traitements conventionnels donnent lieu à un modeste contrôle local mais au prix d’une toxicité acceptable, des essais cliniques devraient comparer des irradiations par des photons en utilisant la modulation d’intensité à des irradiations par ions carbone en répondant ainsi à la question : un traitement avec une EBR plus élevée se traduit-il par une amélioration du contrôle local, de la survie sans récidive et de la survie globale.

Pour des tumeurs pour lesquelles les traitements conventionnels donnent lieu à un mauvais contrôle local au prix d’une toxicité importante, des essais cliniques à trois bras devraient comparer des irradiations par des photons en utilisant la modulation d’intensité à des irradiations par protons et des irradiations par ions carbone. Les critères d’évaluation comprendraient le contrôle local, la survie sans récidive et la survie globale. Des critères secondaires seraient la toxicité et la qualité de vie.

Depuis des décennies, des scientifiques belges ont été des pionniers dans la recherche concernant les hadrons bien que celle-ci doive être organisée dans des centres à l’étranger. Le fait d’avoir un faisceau dédié à la recherche offrirait une excellente opportunité pour ces recherches en radiobiologie et en radiophysique. Les progrès réalisés dans la modélisation  dans les domaines de la radiophysique et de la radiobiologie permettraient aussi d’améliorer la qualité conceptuelle des essais cliniques.
 
La Belgique a une très bonne réputation pour la formation des jeunes radiothérapeutes-oncologues. Environ un quart de nos jeunes quitte le pays pour travailler aux Pays-Bas ou en France. La création de nombreux centres d’hadronthérapie dans les pays avoisinants créera une nouvelle demande. Un centre d’hadronthérapie permettrait à la Belgique de participer à un programme européen d’éducation et sécuriserait aussi les besoins belges en radiothérapeutes oncologues, physiciens, ingénieurs et oncologues, tous hyperqualifiés.

Dans l’orientation de la recherche, ce  centre belge d’hadronthérapie pourrait  entrer en compétition pour partager les fonds de recherche de la Commission Européenne. Actuellement, la Belgique ne bénéficie pratiquement pas de ces retombées suite aux importants groupes de recherche travaillant sur les hadrons dans de nombreux autres pays européens.

Il apparaît donc que la création d’un centre belge d’hadronthérapie offrirait dès à présent un moyen de traitement efficace pour certains patients cancéreux mais aussi un outil pour mettre au point des traitements nouveaux au bénéfice des patients. On se doit de tenir compte de l’importance de l’investissement financier incluant le prix élevé de l’équipement et de fonctionnement : les quelques données actuellement disponibles suggèrent qu‘un traitement reviendrait à environ 25.000 Euros par patient (estimation faite par le centre de Heidelberg qui combine les installations de rayonnements par protons et ions carbone). Un tel centre pourrait traiter entre 1000 et 1500 patients selon les indications retenues mais aussi selon la conception choisie (nombre de salles de traitement, type de machine, choix des rayonnements, indications thérapeutiques…). Un tel projet ne peut aboutir que s’il obtient le soutien financier de la sécurité sociale, même s’il bénéficie d’autres sources de financement comme pourrait le justifier son intérêt dans des disciplines autres que la médecine comme les sciences de base et les sciences appliquées

L’alternative consistant à envoyer les patients nécessitant des traitements par protons ou ions carbone, à l’étranger ne serait certainement pas moins onéreuse et priverait le pays d’une excellente opportunité quant aux développements potentiels de la recherche, de l’éducation tant pour le monde académique et médical que pour l’industrie. Le pays a aussi une chance exceptionnelle liée à sa taille, son réseau de communication, la collaboration entre les institutions et sa situation centrale en Europe Occidentale. Il existe aussi une très bonne expertise en radiothérapie et un fort savoir-faire en imagerie médicale. 

Conclusions

L’Académie Royale de Médecine estime qu’il est indispensable de réaliser une étude de faisabilité visant, moyennant les limites et contraintes énoncées, à répondre à la question de savoir s’il est opportun de créer un centre d’hadronthérapie en Belgique. Tous les centres universitaires qui l’acceptent devraient participer à cette étude de faisabilité. Le centre national, s’il est créé, devrait être intégré dans le réseau européen et mondial de manière à faciliter la création de protocoles de recherche, d’évaluer les traitements et de construire ainsi une large expertise dans le domaine de l’hadronthérapie.  Par ailleurs, le développement d’un tel centre serait utile non seulement au monde médical mais pourrait également servir les sciences de base et les sciences appliquées. Le financement pourrait, dès lors, ne pas dépendre uniquement du Département des Affaires sociales.